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  1. 企業新聞

    世界首例PD1敲除非病毒定點整合CART治療淋巴瘤取得突破性成果

    2020-09-25

    2020年9月25日,聚焦于基因治療和細胞藥物研發公司上海邦耀生物科技有限公司(BIORAY LABORATORIES Inc. “邦耀生物”)宣布,首次對外公布了與浙江大學醫學院附屬第一醫院合作開展的“PD1敲除非病毒定點整合CD19-CART細胞治療復發難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床試驗”取得突破性成果。這是世界上首次利用基因編輯技術在PD1位點實現定點整合的CART治療,也是全球首例非病毒定點整合CART細胞治療淋巴瘤的臨床試驗。同時,最新研究成果已于2020年9月23日在預印本平臺medRxiv上公布,由華東師范大學、浙江大學醫學院附屬第一醫院和上海邦耀生物共同完成。


    PD1定點整合的CD19-CART是邦耀生物利用自主知識產權的Quikin CART?平臺技術,在不使用病毒載體的情況下,一步制備獲得的CART產品。該產品將PD1免疫檢查點抑制和CART腫瘤殺傷功能合二為一,起到了PD1免疫治療與CART療法聯合應用的效果。


    2例患者在治療3個月后完全緩解

    該臨床研究計劃入組患者15例,目前已可評估的4例患者在1個月時均達到了部分緩解(PR)的效果,已經達到3個月評估時間的2例患者獲得完全緩解(CR)。


    首例獲得完全緩解的患者于2018年診斷為彌漫大B淋巴瘤IVBE期,經多次放化療治療后,病情仍未得到有效控制。入組前影像學顯示左下腹小腸走形區系膜間隙大小為3.6*3.5cm的病灶,放射性攝取異常增高。2020年5月入組進行PD1敲除非病毒定點整合CD19-CART細胞的回輸治療,治療后28天PET-CT影像學即顯示FDG代謝較前明顯減低,達到PR,治療90天后的PET-CT影像學顯示病灶全部消失,FDG代謝未見增高,達到CR。


    在整個CART治療過程中未發生3級以上不良事件,包括細胞因子風暴和神經毒性。回輸后,CART在體內擴增良好,持續時間較長,d90流式檢測發現外周血中的CART細胞仍維持在一定比例。目前2例患者已經痊愈出院,仍在接受長期隨訪。

    患者治療前后影像學檢查對比


    該項臨床研究的主要研究者(PI)浙江大學醫學院附屬第一醫院黃河院長說:“彌漫性大B細胞淋巴瘤是最常見的非霍奇金淋巴瘤,目前針對難治復發的患者缺乏有效治療手段。今年我們開始探索基于基因編輯技術的非病毒定點整合型CART的臨床研究,我們非常高興的看到患者經過治療后迅速達到完全緩解狀態,我們期待這一新型的CART技術會為難治復發患者帶來更加便捷、安全和確切的長期治療效果。”


    邦耀生物CART升級2.0版,更有效,更安全!

    邦耀生物的非病毒定點整合CART技術(Quikin CART?),可以在不使用病毒載體的情況下,利用CRISPR/Cas9基因編輯技術將CAR元件定點插入到基因組的特定位點,一步實現基因敲除和CAR的穩定整合,屬于邦耀生物2.0版CART的管線產品。


    PD-L1/PD1是抑制T細胞功能的重要免疫檢查點,目前針對PD-L1/PD1的抑制劑已經在多種類型的惡性腫瘤中取得了良好的療效,也有不少研究報道了PD1敲除可有效增強CART細胞的功能。非霍奇金淋巴瘤是一種原發于淋巴組織的血液系統惡性腫瘤,占所有淋巴瘤80%-90%,雖然患者在初次治療后疾病得到緩解,但之后往往出現復發。雖然已有CART產品獲批用于復發難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床治療,但是總體療效依然有限,而有研究提示抑制PD1通路可能會帶來更好的臨床效果。


    因此,邦耀生物利用Quikin CART?平臺開發了非病毒PD1定點整合CD19-CART細胞,開展復發難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床治療。該產品具有CAR均一性穩定表達、PD1基因敲除的兩大優勢,相當于PD1抑制劑和CART細胞的強強聯手。在目前已經開展的多例臨床試驗中,該CART產品體現了出色的安全性和有效性。


    傳統CART產品的制備主要使用病毒載體,對病毒制備工藝提出了很高的要求,這大大增加了CART細胞的制造成本和難度,阻礙了CART治療的大規模臨床應用;并且價格十分昂貴,如目前上市的CART產品,諾華的Kymriah定價為47.5萬美元,Kite的Yescarta定價為37.3萬美元;此外,由于病毒采用隨機插入的方式將CAR元件整合到細胞基因組中,可能會改變正常基因的表達,存在癌變的安全隱患。Quikin CART?技術無需采用病毒載體進行細胞制備,極大減少了CART產品的生產成本,同時避免了隨機插入的癌變風險。


    Quikin CART?技術只需一步即可同時實現T細胞內源基因的調控和CAR的持續性表達。相比于其他CART技術,具有工藝簡單、生產環節少、制備時間短、產品均一性高等優點。該技術平臺可以用于多個免疫檢查點敲除增強型CART細胞的制備,可以快速生產通用型CART細胞,可以開發動態調控的安全型CART產品等,為今后CART細胞的多樣化改造提供了強有力的技術支持。


    邦耀生物首席科學家,華東師范大學生命科學學院劉明耀教授表示:“與傳統的自體CART技術相比,Quikin CART?技術可以在不使用病毒的情況下,一步實現CAR元件在基因組的定點整合和T細胞內源基因的調控干預。這意味著CART細胞的制備工藝、生產環節、制備時間都會大大簡化和縮短,因此極大降低了CART細胞的生產成本,同時減少了病毒隨機插入引起的致瘤風險,也提高了CART產品的均一性。目前結果顯示我們制備的非病毒PD1定點整合CD19-CART細胞具有巨大的治療潛力,在臨床試驗中表現出了很好的安全性和緩解率。”


    該項目主要負責人、論文第一作者,邦耀生物創新CART研發總監,華東師范大學生命科學學院副研究員張楫欽博士說:“近年來,CRISPR/Cas9基因編輯技術的不斷成熟和發展讓我們萌生了將其應用于CART治療的想法。通過對現有CART技術存在問題的深入剖析,我們意識到利用基因編輯技術來制備非病毒定點整合CART細胞是一個很有潛力的方向。通過大量的方法嘗試和條件摸索,我們建立了成熟的Quikin CART?技術平臺。該技術不需要使用任何病毒,只需一步即可制備出CART細胞,具有現有CART技術不可比擬的諸多優勢。期待今后利用這一技術平臺能開發出更多成功的CART產品,在臨床治療上取得更大的突破。”


    據悉,除了正在開展的非病毒PD1定點整合CD19-CART臨床研究,邦耀生物也正在布局針對實體瘤的其他非病毒定點整合CART產品,以期在CART療法上取得更大的突破。


    關于邦耀生物

    上海邦耀生物科技有限公司致力于成為全球領先的基因細胞藥企,邦耀生物以“以基因編輯引領創新,開發突破性療法,造福全人類”為使命,依托自主研發中心及與華東師范大學共建的“上海基因編輯與細胞治療研究中心”,過去5年已產生108項專利成果,有5個項目在8所知名醫院開展IIT試驗,其中3個項目進入IND申報階段,并在Nature Biotechnology, Nature Medicine等國際知名期刊上發表了12篇高水平的學術論文。邦耀生物已搭建基因編輯、細胞治療與基因治療三大技術平臺,并擁有6000平米GMP中試基地及近100人的運營團隊,有力保障創新的研究成果能夠快速轉化與應用。邦耀生物通過患者需求和臨床反饋不斷推動研發產品快速更新迭代。在新商業文明時代的推動下,邦耀生物秉持開放、共享、共贏的態度,與全球創新生物醫藥生態鏈企業一起,加快推進創新藥物的轉化與落地,造福全球遺傳疾病及惡性腫瘤患者!


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